Ihmisen ominaisuuksien periytyvyyttä tutkivat 1800-luvulla järjestelmällisesti jo Charles Darwin ja Gregor Mendel ja ajatus oli tuttu vieläkin kauempaa historiasta, sanoo Helsingin yliopiston farmakogenetiikan professori Mikko Niemi.

– Yksi nykyaikaisen lääketieteen isistä, kanadalainen
Sir William Osler totesi aikoinaan, että ellei yksilöiden välillä olisi niin suurta vaihtelua, lääketiede voisi olla taiteen sijasta eksakti luonnontiede.

Ihmisen kromosomikartta

1950-luvun lopussa saksalainen Friedrich Vogel loi farmakogenetiikka-termin tarkoittamaan tieteenalaa, joka tutkii perinnöllisten tekijöiden vaikutusta yksilöiden reagointiin lääkeaineille. Toki lääkevasteeseen vaikuttavat muutkin tekijät kuin perimä, Niemi muistuttaa.

– Täsmälääkinnällä tarkoitetaan yleensä lääkkeitä, jotka on esimerkiksi kehitetty jonkin tietyn mutaation omaavan syövän hoitoon. Mutta niillä on aina muitakin vaikutuksia, ja niidenkin tehossa ja turvallisuudessa on vaihtelua potilaiden välillä, Niemi sanoo.

– Itse tarkoitan täsmälääkehoidolla, että käyttämällä erilaisia keinoja, joita meillä on nyt ja tulevaisuudessa, pyrimme mahdollisimman täsmällisesti löytämään kullekin potilaalle hyvin tehoavan ja mahdollisimman turvallisen hoidon.

Pitoisuuksien vaihtelu lähtökohtana

Toisen maailmansodan jälkeen löydetystä DNA:sta ei 1950-luvulla vielä tiedetty tarpeeksi käytännön lääkinnän kannalta. Tuolloin pystyttiin kuitenkin jo mittaamaan lääkkeiden pitoisuuksia elimistössä ja havaittiin, että kun kaksi potilasta ottaa lääkettä saman määrän, sen pitoisuus elimistössä voi vaihdella paljon potilaiden kesken. 

– Joidenkin lääkkeiden kohdalla havaittiin, miten pitoisuudet usein jakautuvat ihmisjoukossa kolmihuippuisesti niin, että joillakin on vähän, joillakin keskimääräisesti ja joillakin paljon lääkettä veressään. Ilmiö viittaa monogeeniseen perimään, ja siitä osattiin jo 1950-luvulla päätellä, että syyn täytyy olla perinnöllinen, vaikka geenejä ei oltu vielä löydetty.

Ensimmäisiä lääkkeitä, jonka kohdalla perimän vaikutus pitoisuuksiin tunnistettiin, oli tuberkuloosilääkkeenä käytetty isoniatsidi. Ilmiön taustalla vaikuttava geeni löydettiin kuitenkin vasta 1990-luvulla, jolloin monien muidenkin 1950-luvulta lähtien tunnistettujen perinnöllisyyksien geneettinen syy selvisi.

– Täsmälääkinnän kehittyminen käynnistyi lääkkeiden pitoisuuden vaihtelusta ja sen aiheuttamasta vaikutuksen vaihtelusta. Iso osa testeistä liittyy edelleenkin tekijöihin, jotka säätelevät lääkkeiden pitoisuuksia ja niiden määrää elimistössä.

PCR ja genomin kartoitus

PCR:n eli polymeraasiketjureaktion kehittäminen 1980-luvulla nopeutti geenitutkimusta ratkaisevasti. Se mahdollisti 1990-luvulla käynnistyneen ja vuonna 2003 valmistuneen ihmisen koko genomin kartoittaneen hankkeen, joka nopeutti kehitystä vielä edelleen. 

– Genomiprojektissa määritettiin 13 vuodessa yhden ihmisen koko perimä, ja sen hinta oli noin miljardi euroa. Nykyään sama työ pystytään tekemään muutamilla satasilla, eikä siihen kulu montaakaan viikkoa, Niemi sanoo.

– Genomiprojekti mahdollisti modernin testaamisen ja tutkimisen. Kun opimme eri sairauksien geneettisistä taustoista, esimerkiksi minkä geenin toiminnan häiriö johtaa tai liittyy johonkin sairauteen, voimme löytää sitä kautta uusia lääkkeiden vaikutuskohteita.

Vuosituhannen alussa toivottiin vähän liikaakin, että geenitestit tulevat nopeasti kaikkialle. Hypen ja sen jälkeisen laskun mentyä ohi olemme siirtyneet tasaisen kasvun vaiheeseen.

Geenien merkitys alkoi uudella vuosituhannella selvitä kiihtyvällä tahdilla. Tänään tunnemme monen lääkkeen osalta jo varsin hyvin pitoisuuksiin, tehoon ja turvallisuuteen vaikuttavat geneettiset tekijät, Niemi arvioi.

– Aika usein lääkkeen hajoaminen elimistössä tapahtuu yhden entsyymin kautta, jota säätelee yksi geeni. Ja nämä yksittäiset geenit näkyivät ensimmäisinä. Näitä havaintoja päästiin kuitenkin hyödyntämään käytännön lääketieteessä vasta 2000-luvun puolella.

Testaaminen käynnistyy 2004

Suomessakin olisi ollut mahdollista mitata kliinisesti tiettyjen lääkkeiden ja entsyymien imeytymistä, mutta niin ei monestikaan tehty. Lääkehoitoihin liittyvä geenitestaus aloitettiin vuonna 2004 lasten leukemian hoidossa solunsalpaajina käytettyjen tiopuriinien metabolianopeuden geneettisestä testauksesta.

– Leukemia on lasten yleisin syöpä. Pienellä osalla potilaista puuttuu lääkettä hajottava entsyymi osittain tai kokonaan, mikä muuttaa normaaliannostuksen potilaalle hengenvaaralliseksi. Geenitestin ansiosta potilaiden annostus voidaan säätää turvalliseksi.

Tämäkin testi perustui 1980-luvun tehtyyn havaintoon, mutta kesti yli 20 vuotta, että tiede kypsyi sille tasolle, että löytöä pystyttiin hyödyntämään. Nykyisin tehtynä löytö olisi huomattavasti nopeammin sovellettavissa käytännön hoitotyöhön, mikäli tutkimusnäyttöä on riittävästi. 

– Farmakogenetiikan tutkijat olivat pitkään frustroituneita, miksi asioita, jotka on tiedetty jo monta kymmentä vuotta, ei ole saatu kliiniseen käyttöön, Niemi sanoo.

– Ehkä vuosituhannen alussa toivottiin vähän liikaakin, että geenitestit tulevat nopeasti kaikkialle. Hypen ja sen jälkeisen laskun mentyä ohi olemme siirtyneet tasaisen kasvun vaiheeseen. Tiedämme, mihin nykypäivänä lääkehoitoihin liittyvistä geenitesteistä on hyötyä, saamme koko ajan lisää näyttöä ja teknologia on kehittynyt sellaiseksi, että pystymme testaamaan edullisesti ja luotettavasti. 

Havainnosta käytännön testiksi 40 vuotta

Rintasyövän ja suolistosyövän hoitoon solunsalpaajina käytettävät fluoropyrimidiinit aiheuttavat 20–30 prosentille potilaista melko vakavia haittavaikutuksia. Nämä lääkkeet poistuvat elimistöstä DPYD-­entsyymin eli dihydropyrimidiinidehydrogenaasin hajottamina. Kuudella–seitsemällä prosentilla suomalaisista on tässä entsyymissä osittaista puutosta ja täydellinen puutos alle prosentilla. 

Jos täydellisen puutoksen omaaville annetaan normaalia annosta, on iso riski saada kuolemaan johtava haitta. Osittaisen puutoksen omaavilla on myös lisääntynyt riski vakavaan tai kuoleman aiheuttavaan haittavaikutukseen. Mahdollinen puutos tämän entsyymin osalta todetaan DPYD-geenitestillä, joka on tehty rutiinitoimenpiteenä Suomessa vuodesta 2019. Menettelyllä on jo säästetty lukuisia ihmishenkiä.

Ennen kuin tähän päästiin, tarvittiin liki neljä vuosikymmentä.

Lue myös:

Vain alle prosentti potilaista testataan